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Anwendungsbeobachtung in der ärztlichen Praxis
Anwendungsbeobachtung in der ärztlichen Praxis
von M. C. Michel *)
(im Auftrag des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie,
ergänzte Fassung, Mainz, August 2023)
*) Prof. Dr. med. M. C. Michel, Universitätsmedizin Mainz; Arzt für Pharmakologie und Toxikologie und Arzt für Klinische Pharmakologie
von M. C. Michel *)
(im Auftrag des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie,
ergänzte Fassung, Mainz, August 2023)
*) Prof. Dr. med. M. C. Michel, Universitätsmedizin Mainz; Arzt für Pharmakologie und Toxikologie und Arzt für Klinische Pharmakologie
Vorbemerkung
Dieses Dokument ist eine überarbeitete Fassung der von Prof. Dr. med. K. Wink, Medizinische Fakultät der Universität Freiburg, im Auftrag der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) verfassten und zuletzt 2010 aktualisierten Leitlinie zu Anwendungsbeobachtungen (AWB) in der ärztlichen Praxis.
Gegenüber der Fassung von 2010 wurden folgende wesentliche Änderungen bzw. Ergänzungen vorgenommen:
Dieses Dokument ist eine überarbeitete Fassung der von Prof. Dr. med. K. Wink, Medizinische Fakultät der Universität Freiburg, im Auftrag der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) verfassten und zuletzt 2010 aktualisierten Leitlinie zu Anwendungsbeobachtungen (AWB) in der ärztlichen Praxis.
Gegenüber der Fassung von 2010 wurden folgende wesentliche Änderungen bzw. Ergänzungen vorgenommen:
- Implementierung der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16.4.2014 über klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG
- Implementierung der europäischen Datenschutzgrundverordnung vom 14.4.2016
- Ergänzung eines Kapitels über AWB außerhalb der zugelassenen Indikation
- Ergänzung eines Kapitels über AWB für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
Liste der Abkürzungen
AKdÄ - Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
AMG - Arzneimittelgesetz
AWB - Anwendungsbeobachtung
BfArM - Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte
BMG - Bundesministerium für Gesundheit
CRO - Contract Research Organization
SGB - Sozialgesetzbuch
AKdÄ - Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
AMG - Arzneimittelgesetz
AWB - Anwendungsbeobachtung
BfArM - Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte
BMG - Bundesministerium für Gesundheit
CRO - Contract Research Organization
SGB - Sozialgesetzbuch
I. Einführung
1. Was versteht man unter einer Anwendungsbeobachtung (AWB)?
Die auch in Deutschland verbindliche Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16.4.2014 über klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG gibt in Artikel 2, Abs. 2 folgende Definitionen vor:
§ 67 Abs. 6 des deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG) definiert AWB als Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener, fiktiv zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln.
Die AWB beobachtet nicht-intervenierend den Umgang von Arzt und Patient mit einem Arzneimittel und die dabei auftretenden Wirkungen, was z.B. einer prospektiven Kohortenstudie entsprechen kann. Es sollen somit Daten dokumentiert werden, die in der normalen klinischen Praxis anfallen.
Dabei soll die Beobachtung auch nicht störend in die normale klinische Praxis des Arztes eingreifen. Alle Maßnahmen des Arztes müssen üblich sein, wie sie sich zum Beispiel durch Therapieempfehlungen von Fachgesellschaften ergeben.
Damit grenzt sich die AWB deutlich von der kontrollierten klinischen Prüfung ab, in der die Patienten randomisiert einer Behandlungsgruppe zugeordnet werden, meist eine verblindete Versuchsanordnung gewählt und unter Umständen ein Cross-over-Verfahren durchgeführt wird.
Somit sind bei der AWB im Vergleich zu einer klinischen Prüfung, zum Beispiel Phase IV, die §§ 10, 40, 41 und 42 AMG („Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung“) nicht anzuwenden, eine Probandenversicherung ist nicht erforderlich, und es handelt sich bei den Arzneimitteln nicht um Prüfpräparate. Es gilt für die AWB § 67 Abs. 6 AMG die Anzeigepflicht u.a. an die Kassen(zahn)ärztliche Bundesvereinigung und die zuständige Bundesoberbehörde.
Damit fallen AWB nach § 67 Abs. 6 des AMG unter die Definition der nichtinterventionellen Studien nach Verordnung (EU) Nr. 536/2014, die diese Studien aber nicht regelt (Artikel 1, UA).
Auch wenn die meisten AWB durch pharmazeutische Unternehmen organisiert werden, zeigt die Datenbank des BMG, dass auch andere Institutionen wie z.B. das BMG selber, das BfArM, CROs, Medizinproduktehersteller, einzelne Ärzte und Ärztegruppen sowie Universitäten die Organisatoren sein können. Im Folgenden werden alle diese Gruppen in Bezug auf die Organisation von AWB als Initiator genannt.
Die auch in Deutschland verbindliche Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16.4.2014 über klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG gibt in Artikel 2, Abs. 2 folgende Definitionen vor:
- Eine „klinische Studie“ ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist,
- die klinischen, pharmakologischen oder sonstigen pharmakodynamischen Wirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel zu erforschen oder zu bestätigen,
- jegliche Nebenwirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel festzustellen oder
- die Absorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung eines oder mehrerer Arzneimittel zu untersuchen,
- Eine „klinische Prüfung“ ist eine klinische Studie, die mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:
- Der Prüfungsteilnehmer wird vorab einer bestimmten Behandlungsstrategie zugewiesen, die nicht der normalen klinischen Praxis des betroffenen Mitgliedsstaats entspricht;
- die Entscheidung, die Prüfpräparate zu verschreiben, wird zusammen mit der Entscheidung getroffen, den Prüfungsteilnehmer in die klinische Studie aufzunehmen oder
- an den Prüfungsteilnehmern werden diagnostische oder Überwachungsverfahren angewendet, die über die normale klinische Praxis hinausgehen.
- Eine „minimalinterventionelle klinische Prüfung“ ist eine klinische Prüfung, die alle folgenden Bedingungen erfüllt:
- Die Prüfpräparate – außer Placebos – sind zugelassen;
- dem Prüfplan der klinischen Studie zufolge
- werden die Prüfpräparate gemäß den Bedingungen der Zulassung verwendet oder
- stellt die Verwendung der Prüfpräparate in einem der betroffenen Mitgliedsstaaten eine evidenzbasierte Verwendung dar, die durch veröffentliche wissenschaftliche Erkenntnisse über Sicherheit und Wirksamkeit dieser Prüfpräparate untermauert ist, und
- die zusätzlichen diagnostischen oder Überwachungsverfahren stellen im Vergleich zur normalen klinischen Praxis in dem betroffenen Mitgliedstaat nur ein minimales zusätzliches Risiko bzw. eine minimale zusätzliche Belastung für die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer dar;
- Eine „nichtinterventionelle Studie“ ist eine klinische Studie, die keine klinische Prüfung ist.
- Ein „Prüfpräparat“ ist ein Arzneimittel, das in einer klinischen Prüfung getestet oder als Vergleichspräparat, auch als Placebo, verwendet wird.
- Die „normale klinische Praxis“ ist das Behandlungsregime, dem üblicherweise zur Behandlung, Verhütung oder Diagnose einer Krankheit oder Gesundheitsstörung gefolgt wird.
- Der „Sponsor“ ist eine Person, ein Unternehmen, eine Einrichtung oder eine Organisation, die die Verantwortung für die Einleitung, das Management und die Aufstellung der Finanzierung einer klinischen Prüfung übernimmt.
§ 67 Abs. 6 des deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG) definiert AWB als Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener, fiktiv zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln.
Die AWB beobachtet nicht-intervenierend den Umgang von Arzt und Patient mit einem Arzneimittel und die dabei auftretenden Wirkungen, was z.B. einer prospektiven Kohortenstudie entsprechen kann. Es sollen somit Daten dokumentiert werden, die in der normalen klinischen Praxis anfallen.
Dabei soll die Beobachtung auch nicht störend in die normale klinische Praxis des Arztes eingreifen. Alle Maßnahmen des Arztes müssen üblich sein, wie sie sich zum Beispiel durch Therapieempfehlungen von Fachgesellschaften ergeben.
Damit grenzt sich die AWB deutlich von der kontrollierten klinischen Prüfung ab, in der die Patienten randomisiert einer Behandlungsgruppe zugeordnet werden, meist eine verblindete Versuchsanordnung gewählt und unter Umständen ein Cross-over-Verfahren durchgeführt wird.
Somit sind bei der AWB im Vergleich zu einer klinischen Prüfung, zum Beispiel Phase IV, die §§ 10, 40, 41 und 42 AMG („Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung“) nicht anzuwenden, eine Probandenversicherung ist nicht erforderlich, und es handelt sich bei den Arzneimitteln nicht um Prüfpräparate. Es gilt für die AWB § 67 Abs. 6 AMG die Anzeigepflicht u.a. an die Kassen(zahn)ärztliche Bundesvereinigung und die zuständige Bundesoberbehörde.
Damit fallen AWB nach § 67 Abs. 6 des AMG unter die Definition der nichtinterventionellen Studien nach Verordnung (EU) Nr. 536/2014, die diese Studien aber nicht regelt (Artikel 1, UA).
Auch wenn die meisten AWB durch pharmazeutische Unternehmen organisiert werden, zeigt die Datenbank des BMG, dass auch andere Institutionen wie z.B. das BMG selber, das BfArM, CROs, Medizinproduktehersteller, einzelne Ärzte und Ärztegruppen sowie Universitäten die Organisatoren sein können. Im Folgenden werden alle diese Gruppen in Bezug auf die Organisation von AWB als Initiator genannt.
2. Zielsetzung einer AWB
Ergänzend zu den klinischen Prüfungen sind AWB geeignet, die Arzneimittelsicherheit zu erhöhen.
Zum Zeitpunkt der Zulassung eines Arzneimittels liegen häufig nur Daten von 1 500 bis 4 000 Patienten vor, bei Arzneimitteln für die Behandlung seltener Erkrankungen oft nur von deutlich weniger Patienten. Diese Patientenzahl ist ausreichend, um die therapeutische Wirksamkeit nachzuweisen und ausreichend zu begründen (§ 25 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 4 AMG).
Jedoch ist es bei den Daten, die zur Zulassung eingereicht werden, im Allgemeinen nur möglich, Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von 0,1–1% statistisch zu erkennen. Seltenere Nebenwirkungen sind erst bei größeren Patientenpopulationen auffindbar. Um zum Beispiel eine Senkung der Krankenhaus-Mortalität bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt durch Thrombolyse von 10 auf 8 % zu erkennen, sind bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit (zweiseitiges statistisches α) von 0,05 und einer Power (1-ß) von 80 % etwa 3 000 Patienten notwendig.
Andererseits sind zum Nachweis der Verminderung einer unerwünschten Arzneimittelwirkung von 1 auf 0,8 % (zum Beispiel Hirnblutung bei der thrombolytischen Behandlung des akuten Myokardinfarktes) unter den gleichen biometrischen Bedingungen (α = 0,05, 1-ß = 0,80) etwa 35 000 Patienten erforderlich.
Da die Therapiephase der Studien zur Zulassung eines Arzneimittels zwangsläufig von begrenzter Dauer ist und nur wenige hundert Patienten zum Beispiel über ein Jahr beobachtet werden, sind Anwendungsbeobachtungen geeignet, auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu entdecken, die erst nach längerem Gebrauch auftreten. So wurde das okulo-otomuko-kutane Practolol-Syndrom nach 500 000 Patientenjahren entdeckt (Kendall and Beeley, 1983).
Die AWB ergibt aber auch Einblicke, wie sich zugelassene Arzneimittel in der täglichen Praxis auswirken. In klinischen Prüfungen ist es nur möglich, die Wechselwirkungen mit den wichtigsten Arzneimittelgruppen zu prüfen. Die große Vielfalt an Kombinationen ergibt sich erst in der ärztlichen Praxis, in der die Patienten nicht nach Ein- und Ausschlusskriterien selektiert sind. So sind AWB geeignet, auf Wechselwirkungen hinzuweisen, die vorher aus der klinischen Prüfung nicht bekannt waren.
Darüber hinaus können AWB auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen erfassen, die vor allem in Risikogruppen auftreten, die in Studien zur Zulassung eines Arzneimittels nur unzureichend repräsentiert waren, wie z.B. Patienten über 70 Jahren oder solche mit einer Komorbidität wie Diabetes mellitus.
AWB können auch Hinweise auf die Wirksamkeit von Arzneimitteln ergeben. Zwar fehlt in der AWB in der Regel die Kontrollgruppe, die den entscheidenden Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen zulässt, jedoch kann bei eindeutigen Therapieeffekten innerhalb der Gruppe (vorher/nachher-Vergleich) auf die Wirksamkeit geschlossen werden oder die Wirksamkeit zwischen Untergruppen der eingeschlossenen Patienten verglichen werden.
Auch zeigten Meta-Analysen, die die Ergebnisse randomisierter kontrollierter mit Beobachtungsstudien bei gemeinsamen Krankheitsbildern verglichen, eine bemerkenswerte Übereinstimmung. Wenn eine Beobachtungsstudie gut geplant ist, ergibt sich nicht zwangsläufig eine Überschätzung des Therapieergebnisses (ConcatoShah and Horwitz, 2000). Dies dürfte auch für AWB gelten (Michel and Goepel, 2000).
Da bei den klinischen Prüfungen zum Nachweis der Wirksamkeit häufig ein durch restriktive Ein- und Ausschlusskriterien möglichst homogenes Kollektiv angestrebt wird, ist dieses oftmals nicht ausreichend repräsentativ für die gesamte Bevölkerungsgruppe. Die AWB können hier ergänzend die Wirksamkeit für solche Gruppen relativieren (zum Beispiel ältere oder jüngere Patienten oder solche mit Komorbiditäten), die nicht ausreichend in den klinischen Studien vertreten waren (Schneider et al., 2013).
Auch muss berücksichtigt werden, dass die Bedingungen, unter denen Patienten in einer klinischen Studie und während einer AWB behandelt werden, nicht identisch sind. Die sorgfältigere Beobachtung der Patienten bei der klinischen Prüfung führt dazu, dass Nebenwirkungen häufiger als bei AWB erfasst werden, jedoch die während einer AWB erfassten Nebenwirkungen von größerer klinischer Relevanz sind.
Man kann davon ausgehen, dass die Adhärenz (Treue zur Therapie) bei der klinischen Prüfung größer ist als in der täglichen ärztlichen Praxis. Das kann dazu führen, dass sowohl die Wirksamkeit als auch die Nebenwirkungen sich bei der AWB geringer darstellen, sich jedoch ein realeres Bild von der Auswirkung des Arzneimittels auf die Bevölkerung ergibt.
Bei der Planung (siehe dort) sollte exakt festgelegt werden, bei welcher Indikation, Gegenanzeige, Anwendungsbeschränkung und Dosis das Arzneimittel beobachtet werden soll. Nach Abschnitt 5 Nr. 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien kann die AWB als „wissenschaftliches Erkenntnismaterial“ bezeichnet werden, das „eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung unter Berücksichtigung der vorgesehenen Anwendungsbedingungen ermöglicht“.
Durch Subgruppenanalysen können mittels multivariater Verfahren (logistische Regression) Risikofaktoren für Nebenwirkungen identifiziert werden (Schneider et al., 2013).
Ergänzend zu den klinischen Prüfungen sind AWB geeignet, die Arzneimittelsicherheit zu erhöhen.
Zum Zeitpunkt der Zulassung eines Arzneimittels liegen häufig nur Daten von 1 500 bis 4 000 Patienten vor, bei Arzneimitteln für die Behandlung seltener Erkrankungen oft nur von deutlich weniger Patienten. Diese Patientenzahl ist ausreichend, um die therapeutische Wirksamkeit nachzuweisen und ausreichend zu begründen (§ 25 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 4 AMG).
Jedoch ist es bei den Daten, die zur Zulassung eingereicht werden, im Allgemeinen nur möglich, Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von 0,1–1% statistisch zu erkennen. Seltenere Nebenwirkungen sind erst bei größeren Patientenpopulationen auffindbar. Um zum Beispiel eine Senkung der Krankenhaus-Mortalität bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt durch Thrombolyse von 10 auf 8 % zu erkennen, sind bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit (zweiseitiges statistisches α) von 0,05 und einer Power (1-ß) von 80 % etwa 3 000 Patienten notwendig.
Andererseits sind zum Nachweis der Verminderung einer unerwünschten Arzneimittelwirkung von 1 auf 0,8 % (zum Beispiel Hirnblutung bei der thrombolytischen Behandlung des akuten Myokardinfarktes) unter den gleichen biometrischen Bedingungen (α = 0,05, 1-ß = 0,80) etwa 35 000 Patienten erforderlich.
Da die Therapiephase der Studien zur Zulassung eines Arzneimittels zwangsläufig von begrenzter Dauer ist und nur wenige hundert Patienten zum Beispiel über ein Jahr beobachtet werden, sind Anwendungsbeobachtungen geeignet, auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu entdecken, die erst nach längerem Gebrauch auftreten. So wurde das okulo-otomuko-kutane Practolol-Syndrom nach 500 000 Patientenjahren entdeckt (Kendall and Beeley, 1983).
Die AWB ergibt aber auch Einblicke, wie sich zugelassene Arzneimittel in der täglichen Praxis auswirken. In klinischen Prüfungen ist es nur möglich, die Wechselwirkungen mit den wichtigsten Arzneimittelgruppen zu prüfen. Die große Vielfalt an Kombinationen ergibt sich erst in der ärztlichen Praxis, in der die Patienten nicht nach Ein- und Ausschlusskriterien selektiert sind. So sind AWB geeignet, auf Wechselwirkungen hinzuweisen, die vorher aus der klinischen Prüfung nicht bekannt waren.
Darüber hinaus können AWB auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen erfassen, die vor allem in Risikogruppen auftreten, die in Studien zur Zulassung eines Arzneimittels nur unzureichend repräsentiert waren, wie z.B. Patienten über 70 Jahren oder solche mit einer Komorbidität wie Diabetes mellitus.
AWB können auch Hinweise auf die Wirksamkeit von Arzneimitteln ergeben. Zwar fehlt in der AWB in der Regel die Kontrollgruppe, die den entscheidenden Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen zulässt, jedoch kann bei eindeutigen Therapieeffekten innerhalb der Gruppe (vorher/nachher-Vergleich) auf die Wirksamkeit geschlossen werden oder die Wirksamkeit zwischen Untergruppen der eingeschlossenen Patienten verglichen werden.
Auch zeigten Meta-Analysen, die die Ergebnisse randomisierter kontrollierter mit Beobachtungsstudien bei gemeinsamen Krankheitsbildern verglichen, eine bemerkenswerte Übereinstimmung. Wenn eine Beobachtungsstudie gut geplant ist, ergibt sich nicht zwangsläufig eine Überschätzung des Therapieergebnisses (ConcatoShah and Horwitz, 2000). Dies dürfte auch für AWB gelten (Michel and Goepel, 2000).
Da bei den klinischen Prüfungen zum Nachweis der Wirksamkeit häufig ein durch restriktive Ein- und Ausschlusskriterien möglichst homogenes Kollektiv angestrebt wird, ist dieses oftmals nicht ausreichend repräsentativ für die gesamte Bevölkerungsgruppe. Die AWB können hier ergänzend die Wirksamkeit für solche Gruppen relativieren (zum Beispiel ältere oder jüngere Patienten oder solche mit Komorbiditäten), die nicht ausreichend in den klinischen Studien vertreten waren (Schneider et al., 2013).
Auch muss berücksichtigt werden, dass die Bedingungen, unter denen Patienten in einer klinischen Studie und während einer AWB behandelt werden, nicht identisch sind. Die sorgfältigere Beobachtung der Patienten bei der klinischen Prüfung führt dazu, dass Nebenwirkungen häufiger als bei AWB erfasst werden, jedoch die während einer AWB erfassten Nebenwirkungen von größerer klinischer Relevanz sind.
Man kann davon ausgehen, dass die Adhärenz (Treue zur Therapie) bei der klinischen Prüfung größer ist als in der täglichen ärztlichen Praxis. Das kann dazu führen, dass sowohl die Wirksamkeit als auch die Nebenwirkungen sich bei der AWB geringer darstellen, sich jedoch ein realeres Bild von der Auswirkung des Arzneimittels auf die Bevölkerung ergibt.
Bei der Planung (siehe dort) sollte exakt festgelegt werden, bei welcher Indikation, Gegenanzeige, Anwendungsbeschränkung und Dosis das Arzneimittel beobachtet werden soll. Nach Abschnitt 5 Nr. 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien kann die AWB als „wissenschaftliches Erkenntnismaterial“ bezeichnet werden, das „eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung unter Berücksichtigung der vorgesehenen Anwendungsbedingungen ermöglicht“.
Durch Subgruppenanalysen können mittels multivariater Verfahren (logistische Regression) Risikofaktoren für Nebenwirkungen identifiziert werden (Schneider et al., 2013).
3. Grundlagen für eine AWB
Die rechtliche Grundlage zur Durchführung einer AWB ergibt sich aus § 67 Abs. 6 AMG mit einer allgemeinen Anzeigepflicht für den pharmazeutischen Unternehmer für „Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln“. Sie sind der Kassen(zahn)ärztlichen Bundesvereinigung sowie der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich anzuzeigen. Gemäß § 49 Abs. 6 AMG (automatische Verschreibungspflicht) ist der pharmazeutische Unternehmer verpflichtet, für ein Arzneimittel, das einen Stoff oder eine Zubereitung nach Absatz 4 Nr. 1 (Stoffe nicht allgemein bekannter Wirkungen) enthält, nach Ablauf von zwei Jahren nach Zulassung des Arzneimittels einen Erfahrungsbericht vorzulegen.
Der Erfahrungsbericht muss Angaben über die in der Berichtszeit abgegebenen Mengen enthalten, ferner sind neue Erkenntnisse über Wirkungen, Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, eine Gewöhnung, eine Abhängigkeit oder einen nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch mitzuteilen. Ferner dienen zur Begründung der AWB § 26 Abs. 2 AMG die Arzneimittelprüfrichtlinien, wonach auch das nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitete medizinische Erfahrungsmaterial als wissenschaftliches Erkenntnismaterial gilt.
Nach § 28 Abs. 3a AMG (Auflagenbefugnis) kann angeordnet werden, dass nach der Zulassung Erkenntnisse bei der Anwendung des Arzneimittels systematisch gesammelt, dokumentiert und ausgewertet werden. Nach § 29 Abs. 1 AMG (Anzeigepflicht, Neuzulassung), worauf sich auch Anwendungsbeobachtungen beziehen, sind der zuständigen Bundesoberbehörde alle zur Beurteilung von Verdachtsfällen oder beobachtetem Missbrauch vorliegenden Unterlagen sowie eine wissenschaftliche Bewertung vorzulegen.
Die rechtliche Grundlage zur Durchführung einer AWB ergibt sich aus § 67 Abs. 6 AMG mit einer allgemeinen Anzeigepflicht für den pharmazeutischen Unternehmer für „Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln“. Sie sind der Kassen(zahn)ärztlichen Bundesvereinigung sowie der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich anzuzeigen. Gemäß § 49 Abs. 6 AMG (automatische Verschreibungspflicht) ist der pharmazeutische Unternehmer verpflichtet, für ein Arzneimittel, das einen Stoff oder eine Zubereitung nach Absatz 4 Nr. 1 (Stoffe nicht allgemein bekannter Wirkungen) enthält, nach Ablauf von zwei Jahren nach Zulassung des Arzneimittels einen Erfahrungsbericht vorzulegen.
Der Erfahrungsbericht muss Angaben über die in der Berichtszeit abgegebenen Mengen enthalten, ferner sind neue Erkenntnisse über Wirkungen, Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, eine Gewöhnung, eine Abhängigkeit oder einen nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch mitzuteilen. Ferner dienen zur Begründung der AWB § 26 Abs. 2 AMG die Arzneimittelprüfrichtlinien, wonach auch das nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitete medizinische Erfahrungsmaterial als wissenschaftliches Erkenntnismaterial gilt.
Nach § 28 Abs. 3a AMG (Auflagenbefugnis) kann angeordnet werden, dass nach der Zulassung Erkenntnisse bei der Anwendung des Arzneimittels systematisch gesammelt, dokumentiert und ausgewertet werden. Nach § 29 Abs. 1 AMG (Anzeigepflicht, Neuzulassung), worauf sich auch Anwendungsbeobachtungen beziehen, sind der zuständigen Bundesoberbehörde alle zur Beurteilung von Verdachtsfällen oder beobachtetem Missbrauch vorliegenden Unterlagen sowie eine wissenschaftliche Bewertung vorzulegen.
4. Fehlbestimmung der AWB
Die Anwendungsbeobachtung darf kein Instrument für Marketinginteressen sein, mit dem Ärzte vermehrt auf das Produkt aufmerksam gemacht, die Verordnungen vermehrt oder verschreibende Ärzte belohnt werden sollen (Marktpenetration des Arzneimittels).
Durch eine derartige Einschätzung geriet die Anwendungsbeobachtung bei den Ärzten, deren Verbänden, Fachgesellschaften und Behörden in Misskredit. Aus gutem Grund müssen deshalb AWB nicht nur der Bundesoberbehörde, sondern auch den kassenärztlichen Bundesvereinigungen gemeldet werden.
Es ist nicht zu kritisieren, dass durch die Teilnahme an einer AWB der Arzt mit einem Arzneimittel vertrauter wird, solange der wissenschaftliche Charakter der AWB gewahrt bleibt. Durch die Bekanntmachung des BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 2007)wurde die Grundlage geschaffen, der AWB einen ihr angemessenen wissenschaftlichen Stellenwert einzuräumen.
Nach § 67 Abs. 6 AMG sind Entschädigungen, die an die teilnehmenden Ärzte geleistet werden, so zu bemessen, dass kein Anreiz für eine bevorzugte Verschreibung oder Empfehlung bestimmter Arzneimittel entsteht.
Die Anwendungsbeobachtung darf kein Instrument für Marketinginteressen sein, mit dem Ärzte vermehrt auf das Produkt aufmerksam gemacht, die Verordnungen vermehrt oder verschreibende Ärzte belohnt werden sollen (Marktpenetration des Arzneimittels).
Durch eine derartige Einschätzung geriet die Anwendungsbeobachtung bei den Ärzten, deren Verbänden, Fachgesellschaften und Behörden in Misskredit. Aus gutem Grund müssen deshalb AWB nicht nur der Bundesoberbehörde, sondern auch den kassenärztlichen Bundesvereinigungen gemeldet werden.
Es ist nicht zu kritisieren, dass durch die Teilnahme an einer AWB der Arzt mit einem Arzneimittel vertrauter wird, solange der wissenschaftliche Charakter der AWB gewahrt bleibt. Durch die Bekanntmachung des BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 2007)wurde die Grundlage geschaffen, der AWB einen ihr angemessenen wissenschaftlichen Stellenwert einzuräumen.
Nach § 67 Abs. 6 AMG sind Entschädigungen, die an die teilnehmenden Ärzte geleistet werden, so zu bemessen, dass kein Anreiz für eine bevorzugte Verschreibung oder Empfehlung bestimmter Arzneimittel entsteht.
5. Vorgaben für eine AWB
Damit eine AWB den wissenschaftlichen Anforderungen entspricht, müssen die Vorgaben richtig gewählt sein:
Die Indikationen darf nur der Zulassung entsprechen (für denkbare seltene Ausnahmen s.u.); die Dosierung, Begleiterkrankungen, Gegenanzeigen, Anwendungsbeschränkungen müssen mit der Fach- und Gebrauchsinformation übereinstimmen.
Es dürfen nur Patienten in die AWB aufgenommen werden, für die das Medikament zugelassen ist, zum Beispiel könnten Kinder und Schwangere, bei strikter Gegenanzeige ausgeschlossen sein (für denkbare seltene Ausnahmen s.u.).
Ein Arzneimittel darf nicht zu dem Zweck verschrieben werden, um einen Patienten in eine AWB einzuschließen.
Neue Darreichungsformen sind nicht erlaubt, wenn sie nicht zugelassen sind.
Die Beobachtungszeitpunkte müssen den Gepflogenheiten der ärztlichen Praxis entsprechen und nicht der AWB wegen vermehrt oder vermindert werden. Die geplanten Zeitpunkte sollten im Beobachtungsplan festgelegt werden.
Zusätzliche Untersuchungen, die über das übliche Maß hinausgehen, sind nur möglich, wenn der Patient nicht zusätzlich finanziell belastet wird. Zusätzliche Kosten müssten vom Sponsor übernommen werden (zum Beispiel zusätzliche Laboruntersuchungen). Gemäß Verordnung (EU) Nr. 536/2014 ändern zusätzliche Untersuchungen den Charakter einer AWB, indem sie sie von einer nichtinterventionellen zu einer minimalinterventionellen Studie machen.
Es dürfen für den Patienten durch die AWB keine zusätzlichen Risiken und für die Krankenkassen keine zusätzlichen Kosten entstehen.
Eine Randomisierung mit unüblicher Therapie darf nicht erfolgen. Unter bestimmten Bedingungen sind Randomisierungen denkbar, wenn sie den nichtinterventionellen Charakter der AWB nicht nennenswert beeinträchtigen (Schneider et al., 2014).
Damit eine AWB den wissenschaftlichen Anforderungen entspricht, müssen die Vorgaben richtig gewählt sein:
Die Indikationen darf nur der Zulassung entsprechen (für denkbare seltene Ausnahmen s.u.); die Dosierung, Begleiterkrankungen, Gegenanzeigen, Anwendungsbeschränkungen müssen mit der Fach- und Gebrauchsinformation übereinstimmen.
Es dürfen nur Patienten in die AWB aufgenommen werden, für die das Medikament zugelassen ist, zum Beispiel könnten Kinder und Schwangere, bei strikter Gegenanzeige ausgeschlossen sein (für denkbare seltene Ausnahmen s.u.).
Ein Arzneimittel darf nicht zu dem Zweck verschrieben werden, um einen Patienten in eine AWB einzuschließen.
Neue Darreichungsformen sind nicht erlaubt, wenn sie nicht zugelassen sind.
Die Beobachtungszeitpunkte müssen den Gepflogenheiten der ärztlichen Praxis entsprechen und nicht der AWB wegen vermehrt oder vermindert werden. Die geplanten Zeitpunkte sollten im Beobachtungsplan festgelegt werden.
Zusätzliche Untersuchungen, die über das übliche Maß hinausgehen, sind nur möglich, wenn der Patient nicht zusätzlich finanziell belastet wird. Zusätzliche Kosten müssten vom Sponsor übernommen werden (zum Beispiel zusätzliche Laboruntersuchungen). Gemäß Verordnung (EU) Nr. 536/2014 ändern zusätzliche Untersuchungen den Charakter einer AWB, indem sie sie von einer nichtinterventionellen zu einer minimalinterventionellen Studie machen.
Es dürfen für den Patienten durch die AWB keine zusätzlichen Risiken und für die Krankenkassen keine zusätzlichen Kosten entstehen.
Eine Randomisierung mit unüblicher Therapie darf nicht erfolgen. Unter bestimmten Bedingungen sind Randomisierungen denkbar, wenn sie den nichtinterventionellen Charakter der AWB nicht nennenswert beeinträchtigen (Schneider et al., 2014).
II. Planung
Wie auch die klinische Prüfung muss die AWB sehr sorgfältig geplant und in allen relevanten Einzelheiten vor Beginn festgelegt werden. Das Vorgehen bei der AWB wird im Beobachtungsplan und Beobachtungsbogen festgelegt. Diese entsprechen dem Prüfplan und Prüfbogen in einer klinischen Prüfung.
Wie auch die klinische Prüfung muss die AWB sehr sorgfältig geplant und in allen relevanten Einzelheiten vor Beginn festgelegt werden. Das Vorgehen bei der AWB wird im Beobachtungsplan und Beobachtungsbogen festgelegt. Diese entsprechen dem Prüfplan und Prüfbogen in einer klinischen Prüfung.
1. Beobachtungsplan
Der Beobachtungsplan sollte – abhängig vom Ziel der AWB – die folgenden wichtigsten Punkte enthalten:
1.1 Allgemeine Angaben
1.1.1 Titel
1.1.2 Teilnehmer
1.1.3 Auftraggeber/Sponsor/Initiator
1.1.4 Ort der Prüfung
1.2 Wissenschaftliche Begründung und Ziele
1.2.1 Ziel der AWB
1.2.2 Wissenschaftliche Gründe für die Durchführung
1.2.3 Hintergrundinformation
1.3 Zeitplan
1.3.1 Beschreibung
1.3.2 Begründung
1.4 Kollektiv
1.4.1 Diagnose
1.4.2 Alter, Geschlecht u. a.
1.5 Behandlung
1.5.1 Zugelassenes Arzneimittel, ggf. Vergleichsbehandlungen
1.5.2 Applikation
1.5.3 Dosierungsschema
1.5.4 Dosierung
1.5.5 Behandlungszeitraum
1.5.6 Begleittherapie
1.5.7 Untersuchungstermine
1.6 Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen (soweit Ziel der AWB)
1.6.1 Beobachtungsvariable
1.6.2 Messung der Variablen
1.6.3 Messzeitpunkte
1.6.4 Spezielle Untersuchungsmethoden
1.7 Unerwünschte Ereignisse
1.7.1 Methoden zur Feststellung
1.7.2 Handlungsanweisungen bei Komplikationen
1.7.3 Meldung von Nebenwirkungen
1.8 Praktische Hinweise
1.8.1 Flow-Chart
1.8.2 Zuweisung von Pflichten und Verantwortlichkeiten
1.8.3 Anweisungen an die Mitarbeiter
1.8.4 Adressen, Telefonnummern von erreichbaren Personen
1.8.5 Vertraulichkeit der Daten
1.9 Aufzeichnungen
1.9.1 Daten zur Wirksamkeit
1.9.2 Daten zu Nebenwirkungen
1.9.3 Aufbewahrung der Daten
1.10 Auswertung der Daten
1.10.1 Beobachtungsvariable
1.10.2 Berechnung der Effekte
1.10.3 Ausgefallene Patienten
1.10.4 Qualitätskontrolle
1.11 Statistik
1.11.1 Methoden
1.11.2 Fallzahl und Power
1.11.3 Statistische Einheit
1.11.4 Signifikanzniveau
1.12 Finanzierung
1.13 Anzeige
1.14 Berichterstattung
Der Beobachtungsplan sollte – abhängig vom Ziel der AWB – die folgenden wichtigsten Punkte enthalten:
1.1 Allgemeine Angaben
1.1.1 Titel
1.1.2 Teilnehmer
1.1.3 Auftraggeber/Sponsor/Initiator
1.1.4 Ort der Prüfung
1.2 Wissenschaftliche Begründung und Ziele
1.2.1 Ziel der AWB
1.2.2 Wissenschaftliche Gründe für die Durchführung
1.2.3 Hintergrundinformation
1.3 Zeitplan
1.3.1 Beschreibung
1.3.2 Begründung
1.4 Kollektiv
1.4.1 Diagnose
1.4.2 Alter, Geschlecht u. a.
1.5 Behandlung
1.5.1 Zugelassenes Arzneimittel, ggf. Vergleichsbehandlungen
1.5.2 Applikation
1.5.3 Dosierungsschema
1.5.4 Dosierung
1.5.5 Behandlungszeitraum
1.5.6 Begleittherapie
1.5.7 Untersuchungstermine
1.6 Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen (soweit Ziel der AWB)
1.6.1 Beobachtungsvariable
1.6.2 Messung der Variablen
1.6.3 Messzeitpunkte
1.6.4 Spezielle Untersuchungsmethoden
1.7 Unerwünschte Ereignisse
1.7.1 Methoden zur Feststellung
1.7.2 Handlungsanweisungen bei Komplikationen
1.7.3 Meldung von Nebenwirkungen
1.8 Praktische Hinweise
1.8.1 Flow-Chart
1.8.2 Zuweisung von Pflichten und Verantwortlichkeiten
1.8.3 Anweisungen an die Mitarbeiter
1.8.4 Adressen, Telefonnummern von erreichbaren Personen
1.8.5 Vertraulichkeit der Daten
1.9 Aufzeichnungen
1.9.1 Daten zur Wirksamkeit
1.9.2 Daten zu Nebenwirkungen
1.9.3 Aufbewahrung der Daten
1.10 Auswertung der Daten
1.10.1 Beobachtungsvariable
1.10.2 Berechnung der Effekte
1.10.3 Ausgefallene Patienten
1.10.4 Qualitätskontrolle
1.11 Statistik
1.11.1 Methoden
1.11.2 Fallzahl und Power
1.11.3 Statistische Einheit
1.11.4 Signifikanzniveau
1.12 Finanzierung
1.13 Anzeige
1.14 Berichterstattung
2. Beobachtungsbögen
Die Dokumentation kann durch Eintrag auf Papier oder elektronisch erfolgen. Der Beobachtungsbogen muss hinsichtlich der Erfassung den aufgeführten Daten des Beobachtungsplans entsprechen. Die Beobachtungsbögen müssen durchgehend paginiert und durchnummeriert sein. Der Verbleib der ausgegebenen Beobachtungsbögen sollte dokumentiert sein. Der Grund für eine eventuelle vorzeitige Beendigung der Therapie sollte dokumentiert sein.
Bei den unerwünschten Ereignissen wird zum Beispiel folgende Klassifizierung vorgeschlagen:
Die Dokumentation kann durch Eintrag auf Papier oder elektronisch erfolgen. Der Beobachtungsbogen muss hinsichtlich der Erfassung den aufgeführten Daten des Beobachtungsplans entsprechen. Die Beobachtungsbögen müssen durchgehend paginiert und durchnummeriert sein. Der Verbleib der ausgegebenen Beobachtungsbögen sollte dokumentiert sein. Der Grund für eine eventuelle vorzeitige Beendigung der Therapie sollte dokumentiert sein.
Bei den unerwünschten Ereignissen wird zum Beispiel folgende Klassifizierung vorgeschlagen:
- nicht schwerwiegend,
- schwerwiegend,
- unerwartet,
- Dauer,
- Intensität,
- erfolgte Maßnahmen,
- Ausgang Kausalitätsbewertung
3. Arztmappe
Hilfreich ist eine Arztmappe, die alle wichtigen Informationen über die AWB enthält, wie:
Hilfreich ist eine Arztmappe, die alle wichtigen Informationen über die AWB enthält, wie:
- Fach- und Gebrauchsinformation,
- Basisbroschüre,
- Beobachtungsplan,
- Beobachtungsbogen,
- Patienten-Identifizierungsblatt (Verbleib beim Arzt!),
- Bestätigung über die Meldung der AWB bei der kassenärztlichen Bundesvereinigung und der Bundesoberbehörde,
- Angaben zur Verfügbarkeit des Arzneimittels,
- Namen, Telefon-, Fax-Nummern und E-Mail-Anschrift der Ansprechpartner,
- Meldesystem,
- Maßnahmen zur Qualitätssicherung,
- finanzielle Vereinbarungen und
- weiterführende Literatur.
4. Honorarvereinbarung
Da es sich bei der AWB um eine nicht-interventionelle Maßnahme handelt, geht die Behandlung zu Lasten der Krankenversicherung. Der Arzt wird nur für die zusätzlichen Leistungen honoriert (z.B. Zeitaufwand für Dokumentation). Die Honorarvereinbarung zwischen Arzt und Auftraggeber sollte schriftlich erfolgen. Die vom Arzt zu erbringenden Leistungen sollten beschrieben werden (zum Beispiel Dokumentation der Befunde). Das Honorar soll nach Zeitaufwand und gemäß dem Äquivalenzprinzip transparent ermittelt werden.
Da es sich bei der AWB um eine nicht-interventionelle Maßnahme handelt, geht die Behandlung zu Lasten der Krankenversicherung. Der Arzt wird nur für die zusätzlichen Leistungen honoriert (z.B. Zeitaufwand für Dokumentation). Die Honorarvereinbarung zwischen Arzt und Auftraggeber sollte schriftlich erfolgen. Die vom Arzt zu erbringenden Leistungen sollten beschrieben werden (zum Beispiel Dokumentation der Befunde). Das Honorar soll nach Zeitaufwand und gemäß dem Äquivalenzprinzip transparent ermittelt werden.
III. Durchführung
Wie bei der klinischen Prüfung hängt auch bei der AWB die Aussagekraft wesentlich von der sorgfältigen Durchführung ab. Verschiedene Gesichtspunkte sind dabei zu beachten.
Wie bei der klinischen Prüfung hängt auch bei der AWB die Aussagekraft wesentlich von der sorgfältigen Durchführung ab. Verschiedene Gesichtspunkte sind dabei zu beachten.
1. Gespräch mit dem Initiator
Beobachtungsplan und Beobachtungsbogen sollten dem Arzt bereits vor dem Gespräch mit dem Initiator übermittelt werden, damit der Arzt die Möglichkeit hat, sich über die Ziele und Anforderungen der Anwendungsbeobachtung zu informieren. Beim Gespräch sollte es dem Arzt noch möglich sein, seine Vorstellungen einzubringen. Der Arzt muss über die AWB so gut informiert sein, dass er sie korrekt und vollständig durchführen kann.
Beobachtungsplan und Beobachtungsbogen sollten dem Arzt bereits vor dem Gespräch mit dem Initiator übermittelt werden, damit der Arzt die Möglichkeit hat, sich über die Ziele und Anforderungen der Anwendungsbeobachtung zu informieren. Beim Gespräch sollte es dem Arzt noch möglich sein, seine Vorstellungen einzubringen. Der Arzt muss über die AWB so gut informiert sein, dass er sie korrekt und vollständig durchführen kann.
2. Ethische Beratung
Im Gegensatz zur klinischen Prüfung ist bei der AWB das Votum einer Ethik-Kommission nicht gesetzlich vorgeschrieben. Dennoch sollte der Beobachtungsplan einer AWB einer Ethik-Kommission zur Bewertung vorgelegt werden. Die erwünschte Publikation der aus der AWB gewonnenen Erkenntnisse in einer Fachzeitschrift setzt in der Regel das Votum einer Ethik-Kommission voraus.
Im Gegensatz zur klinischen Prüfung ist bei der AWB das Votum einer Ethik-Kommission nicht gesetzlich vorgeschrieben. Dennoch sollte der Beobachtungsplan einer AWB einer Ethik-Kommission zur Bewertung vorgelegt werden. Die erwünschte Publikation der aus der AWB gewonnenen Erkenntnisse in einer Fachzeitschrift setzt in der Regel das Votum einer Ethik-Kommission voraus.
3. Patientenrekrutierung
Die Entscheidung zur Einbeziehung eines Patienten in eine AWB erfolgt erst nach der Entscheidung über die Behandlung.
Die Entscheidung zur Einbeziehung eines Patienten in eine AWB erfolgt erst nach der Entscheidung über die Behandlung.
4. Fachinformation
Der Arzt sollte sich vor der Teilnahme an einer AWB anhand der Fachinformation sehr intensiv mit dem Arzneimittel beschäftigen.
Die Fachinformation unterrichtet ihn über
Der Arzt darf sich nicht an einer AWB beteiligen, in der zum Beispiel die Indikation nicht zutrifft oder Gegenanzeigen bzw. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln nicht beachtet werden oder die Dosierung, Art und Dauer der Anwendung nicht mit den Angaben der Fachinformation bzw. dem gültigen Stand der Wissenschaft übereinstimmen.
Sollte der Arzt aus medizinischen Gründen gezwungen sein, Indikationen, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, Dosierungen, Art und Dauer der Anwendung nicht nach der Fachinformation einhalten zu können, ist dies ausführlich zu begründen.
Der Arzt sollte sich vor der Teilnahme an einer AWB anhand der Fachinformation sehr intensiv mit dem Arzneimittel beschäftigen.
Die Fachinformation unterrichtet ihn über
- den Wirkstoff,
- den Verschreibungsstatus,
- die Zusammensetzung des Arzneimittels,
- die Stoff- oder Indikationsgruppe,
- arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge sowie sonstige Bestandteile (Hilfsstoffe),
- die Anwendungsgebiete,
- Gegenanzeigen,
- Nebenwirkungen,
- Wechselwirkungen mit anderen Mitteln,
- Warnhinweise,
- wichtige Inkompatibilitäten,
- Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben,
- Art und Dauer der Anwendung,
- Notfallmaßnahmen,
- Symptome und Gegenmittel,
- pharmakologische und toxikologische Eigenschaften,
- Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit,
- sonstige Hinweise (zum Beispiel notwendige Laborkontrollen),
- Dauer der Haltbarkeit,
- besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise,
- Darreichungsformen und Packungsgrößen sowie
- Namen und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers.
Der Arzt darf sich nicht an einer AWB beteiligen, in der zum Beispiel die Indikation nicht zutrifft oder Gegenanzeigen bzw. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln nicht beachtet werden oder die Dosierung, Art und Dauer der Anwendung nicht mit den Angaben der Fachinformation bzw. dem gültigen Stand der Wissenschaft übereinstimmen.
Sollte der Arzt aus medizinischen Gründen gezwungen sein, Indikationen, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, Dosierungen, Art und Dauer der Anwendung nicht nach der Fachinformation einhalten zu können, ist dies ausführlich zu begründen.
5. Verordnungsfähigkeit
Nach § 2 des Sozialgesetzbuches (SGB V) haben Qualität und Wirksamkeit der Leistungen dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zu entsprechen und den medizinischen Fortschritt zu berücksichtigen. Dies trifft auch für AWB zu.
Nach § 12 SGB V müssen Leistungen ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich sein, sie dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten. Es ist nicht Aufgabe der Krankenkassen, die medizinische Forschung zu finanzieren.
Bei einer AWB mit einem zugelassenen Arzneimittel und in zugelassener Indikation werden die Kosten des Arzneimittels und die „normalen“ Behandlungs- und Diagnostikmaßnahmen von der zuständigen Krankenkasse übernommen. Die Kosten für weitergehende Untersuchungen und den Dokumentationsaufwand müssen vom Initiator der Prüfung übernommen werden.
Nach § 2 des Sozialgesetzbuches (SGB V) haben Qualität und Wirksamkeit der Leistungen dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zu entsprechen und den medizinischen Fortschritt zu berücksichtigen. Dies trifft auch für AWB zu.
Nach § 12 SGB V müssen Leistungen ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich sein, sie dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten. Es ist nicht Aufgabe der Krankenkassen, die medizinische Forschung zu finanzieren.
Bei einer AWB mit einem zugelassenen Arzneimittel und in zugelassener Indikation werden die Kosten des Arzneimittels und die „normalen“ Behandlungs- und Diagnostikmaßnahmen von der zuständigen Krankenkasse übernommen. Die Kosten für weitergehende Untersuchungen und den Dokumentationsaufwand müssen vom Initiator der Prüfung übernommen werden.
6. Aufklärung des Patienten
Im Rahmen einer AWB soll die übliche Behandlung des Patienten in der ärztlichen Praxis erfolgen und damit auch das übliche Aufklärungsgespräch über die Krankheit und die Möglichkeiten der Behandlung. Da jedoch bei der Durchführung einer AWB Daten erfasst und weitergegeben werden, sind die Patienten gemäß der europäischen Datenschutz-Grundverordnung hierüber in einem ausführlichen Aufklärungsgespräch zu informieren und ist ihre Einwilligung zu einer üblicherweise anonymisierten oder pseudonymisierten Weitergabe vorher einzuholen.
Im Rahmen einer AWB soll die übliche Behandlung des Patienten in der ärztlichen Praxis erfolgen und damit auch das übliche Aufklärungsgespräch über die Krankheit und die Möglichkeiten der Behandlung. Da jedoch bei der Durchführung einer AWB Daten erfasst und weitergegeben werden, sind die Patienten gemäß der europäischen Datenschutz-Grundverordnung hierüber in einem ausführlichen Aufklärungsgespräch zu informieren und ist ihre Einwilligung zu einer üblicherweise anonymisierten oder pseudonymisierten Weitergabe vorher einzuholen.
7. Anzeigepflicht
AWB sind u.a. der kassen(zahn)ärztlichen Bundesvereinigung sowie dem BfArM bzw. dem Paul-Ehrlich-Institut anzuzeigen. Die Anzeige sollte den Namen des zu untersuchenden Präparats, die Zulassungs- oder Registernummer sowie den Beginn und das voraussichtliche Ende der AWB enthalten.
AWB sind u.a. der kassen(zahn)ärztlichen Bundesvereinigung sowie dem BfArM bzw. dem Paul-Ehrlich-Institut anzuzeigen. Die Anzeige sollte den Namen des zu untersuchenden Präparats, die Zulassungs- oder Registernummer sowie den Beginn und das voraussichtliche Ende der AWB enthalten.
8. Gefährdungshaftung
Die Gefährdungshaftung im Rahmen des „bestimmungsgemäßen Gebrauchs“ umfasst die Anwendung nach Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (entsprechend der Fachinformation), nach praktiziertem Gebrauch und naheliegendem Fehlgebrauch.
Jeder Einsatz von Arzneimitteln außerhalb des bestimmungsgemäßen Gebrauchs unterliegt der individuellen Arzthaftung und erfordert vom Arzt eine erhöhte Sorgfaltspflicht bei der Anwendung und Verlaufskontrolle, eine erweiterte Dokumentationspflicht und die unaufgeforderte und umfassende, für den Patienten verständliche Aufklärung über Nutzen und Risiken der Therapie.
Die Gefährdungshaftung im Rahmen des „bestimmungsgemäßen Gebrauchs“ umfasst die Anwendung nach Angaben des pharmazeutischen Unternehmers (entsprechend der Fachinformation), nach praktiziertem Gebrauch und naheliegendem Fehlgebrauch.
Jeder Einsatz von Arzneimitteln außerhalb des bestimmungsgemäßen Gebrauchs unterliegt der individuellen Arzthaftung und erfordert vom Arzt eine erhöhte Sorgfaltspflicht bei der Anwendung und Verlaufskontrolle, eine erweiterte Dokumentationspflicht und die unaufgeforderte und umfassende, für den Patienten verständliche Aufklärung über Nutzen und Risiken der Therapie.
9. Datenerhebung
Um die Daten von einer großen und repräsentativen Patientenzahl zu erhalten, sollte die Datenerhebung möglichst einfach erfolgen können. Auf Vollständigkeit und korrekte Eintragung ist besonderer Wert zu legen. Es empfiehlt sich, die Daten sofort nach der Erhebung einzutragen. Nach Beendigung der Datenerfassung sollten Konsistenz- und Plausibilitätsprüfungen erfolgen. Korrekturen sollten gemäß Good Clinical Practise vorgenommen werden, d. h. die Änderungen müssen noch erkennbar und mit Datum, Unterschriftskürzel und Begründung versehen sein.
Um die Daten von einer großen und repräsentativen Patientenzahl zu erhalten, sollte die Datenerhebung möglichst einfach erfolgen können. Auf Vollständigkeit und korrekte Eintragung ist besonderer Wert zu legen. Es empfiehlt sich, die Daten sofort nach der Erhebung einzutragen. Nach Beendigung der Datenerfassung sollten Konsistenz- und Plausibilitätsprüfungen erfolgen. Korrekturen sollten gemäß Good Clinical Practise vorgenommen werden, d. h. die Änderungen müssen noch erkennbar und mit Datum, Unterschriftskürzel und Begründung versehen sein.
10. Erfassung von Nebenwirkungen
AWB ermöglichen die Erkennung von Nebenwirkungen, wie sie bei einer Behandlung in der ärztlichen Praxis auftreten. Die in AWB erfassten Nebenwirkungen können von größerer klinischer Bedeutung sein. Es können auch Aussagen über die Häufigkeit gemacht werden.
Bei den Nebenwirkungen sind folgende Klassifizierungen zu unterscheiden:
Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen geht man davon aus, dass ein Kausalzusammenhang zwischen dem Ereignis und dem Arzneimittel besteht. Sie stellen unerwünschte Begleiterscheinungen dar, die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftreten. Bei den unerwünschten Ereignissen und Arzneimittelwirkungen werden noch folgende Unterscheidungen getroffen:
Unerwartet sind Arzneimittelwirkungen, die in der Fachinformation bzw. in der Zusammenfassung der Produktmerkmale (Summary of Product Characteristics – SPC) nicht aufgeführt sind.
AWB ermöglichen die Erkennung von Nebenwirkungen, wie sie bei einer Behandlung in der ärztlichen Praxis auftreten. Die in AWB erfassten Nebenwirkungen können von größerer klinischer Bedeutung sein. Es können auch Aussagen über die Häufigkeit gemacht werden.
Bei den Nebenwirkungen sind folgende Klassifizierungen zu unterscheiden:
- Unerwünschte Ereignisse,
- unerwünschte Arzneimittelwirkungen.
Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen geht man davon aus, dass ein Kausalzusammenhang zwischen dem Ereignis und dem Arzneimittel besteht. Sie stellen unerwünschte Begleiterscheinungen dar, die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftreten. Bei den unerwünschten Ereignissen und Arzneimittelwirkungen werden noch folgende Unterscheidungen getroffen:
- Nicht schwerwiegend,
- schwerwiegend,
- unerwartet/erwartet.
Unerwartet sind Arzneimittelwirkungen, die in der Fachinformation bzw. in der Zusammenfassung der Produktmerkmale (Summary of Product Characteristics – SPC) nicht aufgeführt sind.
11. Meldepflicht der Nebenwirkungen
Auch für die AWB gilt wie für klinische Prüfungen bzw. wie für Spontanmeldungen eine Meldepflicht für bekannt gewordene Nebenwirkungen (§ 29 Abs. 1 Satz 2–8 AMG). Nicht schwerwiegende Ereignisse und nicht schwerwiegende Arzneimittelwirkungen werden allerdings nicht unverzüglich gemeldet, sondern im Bericht dokumentiert und nach Abschluss zusammengefasst berichtet.
Schwerwiegende Arzneimittelwirkungen müssen hingegen spätestens innerhalb von 15 Tagen an die zuständige Bundesoberbehörde gemeldet werden und sollten auch an die AkdÄ berichtet werden. Nach § 6 der Muster-Berufsordnung für Ärzte, deren Bestimmungen in die gültigen Berufsordnungen der Länder einfließen, ist der Arzt verpflichtet, die ihm aus seiner Verordnungstätigkeit bekanntwerdenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen der AkdÄ mitzuteilen.
Für Impfreaktionen gibt es seit dem Inkrafttreten des Infektionsschutzgesetzes zusätzlich die gesetzliche Verpflichtung, den Verdacht einer über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung namentlich an das zuständige Gesundheitsamt zu melden (IfSG § 6 Abs. 1 Nr. 3).
Damit der pharmazeutische Unternehmer seiner Meldepflicht nachkommen kann (Zwei-Jahres-Erfahrungsbericht bei automatisch verschreibungspflichtigen Arzneimitteln gemäß § 49 Abs. 6 AMG und Fünf-Jahres-Erfahrungsbericht beim Zulassungsverlängerungsantrag nach § 31 Abs. 2 AMG), sollten Nebenwirkungen, besonders in schwerwiegenden Fällen, auch umgehend dem Sponsor gemeldet werden.
Auch für die AWB gilt wie für klinische Prüfungen bzw. wie für Spontanmeldungen eine Meldepflicht für bekannt gewordene Nebenwirkungen (§ 29 Abs. 1 Satz 2–8 AMG). Nicht schwerwiegende Ereignisse und nicht schwerwiegende Arzneimittelwirkungen werden allerdings nicht unverzüglich gemeldet, sondern im Bericht dokumentiert und nach Abschluss zusammengefasst berichtet.
Schwerwiegende Arzneimittelwirkungen müssen hingegen spätestens innerhalb von 15 Tagen an die zuständige Bundesoberbehörde gemeldet werden und sollten auch an die AkdÄ berichtet werden. Nach § 6 der Muster-Berufsordnung für Ärzte, deren Bestimmungen in die gültigen Berufsordnungen der Länder einfließen, ist der Arzt verpflichtet, die ihm aus seiner Verordnungstätigkeit bekanntwerdenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen der AkdÄ mitzuteilen.
Für Impfreaktionen gibt es seit dem Inkrafttreten des Infektionsschutzgesetzes zusätzlich die gesetzliche Verpflichtung, den Verdacht einer über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung namentlich an das zuständige Gesundheitsamt zu melden (IfSG § 6 Abs. 1 Nr. 3).
Damit der pharmazeutische Unternehmer seiner Meldepflicht nachkommen kann (Zwei-Jahres-Erfahrungsbericht bei automatisch verschreibungspflichtigen Arzneimitteln gemäß § 49 Abs. 6 AMG und Fünf-Jahres-Erfahrungsbericht beim Zulassungsverlängerungsantrag nach § 31 Abs. 2 AMG), sollten Nebenwirkungen, besonders in schwerwiegenden Fällen, auch umgehend dem Sponsor gemeldet werden.
12. Erfassung von Daten zur Wirksamkeit
Bei der Erfassung von Daten zur Wirksamkeit muss man davon ausgehen, dass die Wirksamkeit in der zugelassenen Indikation bereits durch klinische Prüfungen nachgewiesen wurde. Bei den AWB kann es somit nur darum gehen, ob sich die Wirksamkeit auch unter den Bedingungen der Praxis des niedergelassenen Arztes zeigt.
Da das Patientenkollektiv in der Praxis des niedergelassenen Arztes wesentlich weniger homogen als in einer klinischen Prüfung ist, häufiger Patienten Arzneimittel nicht einnehmen, Interaktionen mit anderen Medikamenten eher eintreten können und Diagnosen evtl. weniger exakt gestellt werden können, dürfte sich die Wirksamkeit des Arzneimittels in einer AWB weniger deutlich darstellen. Damit aber Vergleichsmöglichkeiten mit den Ergebnissen klinischer Prüfungen bestehen, sollten vergleichbare Endpunkte sorgfältig definiert und erfasst werden. Unabhängig davon können aber auch spezifische Fragestellungen definiert werden.
Bei der Erfassung von Daten zur Wirksamkeit muss man davon ausgehen, dass die Wirksamkeit in der zugelassenen Indikation bereits durch klinische Prüfungen nachgewiesen wurde. Bei den AWB kann es somit nur darum gehen, ob sich die Wirksamkeit auch unter den Bedingungen der Praxis des niedergelassenen Arztes zeigt.
Da das Patientenkollektiv in der Praxis des niedergelassenen Arztes wesentlich weniger homogen als in einer klinischen Prüfung ist, häufiger Patienten Arzneimittel nicht einnehmen, Interaktionen mit anderen Medikamenten eher eintreten können und Diagnosen evtl. weniger exakt gestellt werden können, dürfte sich die Wirksamkeit des Arzneimittels in einer AWB weniger deutlich darstellen. Damit aber Vergleichsmöglichkeiten mit den Ergebnissen klinischer Prüfungen bestehen, sollten vergleichbare Endpunkte sorgfältig definiert und erfasst werden. Unabhängig davon können aber auch spezifische Fragestellungen definiert werden.
13. Anonymisierung oder Pseudonymisierung
Die Patientendaten dürfen aus Gründen der ärztlichen Schweigepflicht und des Datenschutzes nur anonymisiert oder pseudonymisiert weitergegeben werden. Die Patienten-Identifizierungsliste verbleibt beim Arzt, so dass auch nach Abschluss der AWB die Möglichkeit bestehen bleibt, bei Rückfragen oder aus Sicherheitsgründen den Patienten zu re-identifizieren und Einblick in die Unterlagen zu erhalten. Die Daten sollten mindestens zehn Jahre aufbewahrt werden.
Auch werden der Name des Patienten sowie seine sonstigen personenbezogenen Daten nicht veröffentlicht. Falls es aus medizinischen Gründen nötig wird, den Patientennamen zu identifizieren, erfolgt dies unter Wahrung der ärztlichen Schweigepflicht. Werden Daten der Patienten gespeichert, sind zum Schutz dieser Daten Maßnahmen zu treffen, die eine Weitergabe an unbefugte Dritte nicht ermöglichen und in Einklang mit der europäischen Datenschutz-Grundverordnung stehen.
Die Patientendaten dürfen aus Gründen der ärztlichen Schweigepflicht und des Datenschutzes nur anonymisiert oder pseudonymisiert weitergegeben werden. Die Patienten-Identifizierungsliste verbleibt beim Arzt, so dass auch nach Abschluss der AWB die Möglichkeit bestehen bleibt, bei Rückfragen oder aus Sicherheitsgründen den Patienten zu re-identifizieren und Einblick in die Unterlagen zu erhalten. Die Daten sollten mindestens zehn Jahre aufbewahrt werden.
Auch werden der Name des Patienten sowie seine sonstigen personenbezogenen Daten nicht veröffentlicht. Falls es aus medizinischen Gründen nötig wird, den Patientennamen zu identifizieren, erfolgt dies unter Wahrung der ärztlichen Schweigepflicht. Werden Daten der Patienten gespeichert, sind zum Schutz dieser Daten Maßnahmen zu treffen, die eine Weitergabe an unbefugte Dritte nicht ermöglichen und in Einklang mit der europäischen Datenschutz-Grundverordnung stehen.
14. Monitoring
Das Monitoring bedarf nicht des gleichen Aufwands wie bei klinischen Prüfungen. Der persönliche Besuch des Monitors im Verlauf der AWB kann jedoch dazu verhelfen, Fragen zu stellen und Unklarheiten zu beseitigen. Qualitätsverbessernd wirkt sich aus, wenn zumindest der Monitor die Beobachtungsbögen abholt und dabei eine Vollständigkeits- und Plausibilitätskontrolle gemeinsam mit dem Arzt vorgenommen wird.
Das Monitoring bedarf nicht des gleichen Aufwands wie bei klinischen Prüfungen. Der persönliche Besuch des Monitors im Verlauf der AWB kann jedoch dazu verhelfen, Fragen zu stellen und Unklarheiten zu beseitigen. Qualitätsverbessernd wirkt sich aus, wenn zumindest der Monitor die Beobachtungsbögen abholt und dabei eine Vollständigkeits- und Plausibilitätskontrolle gemeinsam mit dem Arzt vorgenommen wird.
IV. Auswertung
Entscheidend für die Aussagekraft einer AWB ist auch die Qualität der Auswertung der angefallenen Daten.
Da das Schwergewicht von AWB auf der Erfassung von Nebenwirkungen liegt, sollten diese aufgelistet werden. Bei der Berechnung von statistischen Kennzahlen sind Konfidenzintervalle sinnvoll, da sie ein Maß für die mögliche Präzision darstellen. Zwischenauswertungen sind jederzeit wegen des explorativen Charakters der AWB ohne Einschränkung der Aussagekraft möglich.
Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen kann mit der kumulativen Inzidenz geschätzt werden, die sich aus der Anzahl validierter und neu aufgetretener unerwünschter Ereignisse, bezogen auf die Anzahl behandelter Patienten ergibt. Die Inzidenzrate kann man aus der Anzahl validierter und neu aufgetretener unerwünschter Ereignisse in Relation zur kumulierten Personenzahl aller behandelten Personen errechnen. Durch Vergleich von kumulativen Inzidenzen oder Inzidenzraten in Subgruppen können Risikofaktoren ermittelt werden.
Zusammen mit der Wirksamkeit lässt sich durch die Erfassung der Nebenwirkungen mit Hilfe von AWB eine Nutzen/Risiko-Bilanz erstellen, die sich jedoch wegen geringerem Nachweis der Wirksamkeit und evtl. vermehrt nachgewiesenen Nebenwirkungen anders als in klinischen Prüfungen darstellen kann.
Subgruppenanalysen, zum Beispiel differenziert nach Vorbehandlung oder Begleiterkrankung, sind möglich und erlauben somit weitere Einblicke, welche Patientengruppe ggfs. besonders durch Nebenwirkungen betroffen ist (Schneider et al., 2013).
Über jede AWB sollte ein Abschlussbericht erstellt werden, der sowohl die medizinischen und statistischen Daten als auch eine Bewertung der Ergebnisse beinhaltet. Eine Publikation der durchgeführten AWB in einer anerkannten Fachzeitschrift ist anzustreben.
Entscheidend für die Aussagekraft einer AWB ist auch die Qualität der Auswertung der angefallenen Daten.
Da das Schwergewicht von AWB auf der Erfassung von Nebenwirkungen liegt, sollten diese aufgelistet werden. Bei der Berechnung von statistischen Kennzahlen sind Konfidenzintervalle sinnvoll, da sie ein Maß für die mögliche Präzision darstellen. Zwischenauswertungen sind jederzeit wegen des explorativen Charakters der AWB ohne Einschränkung der Aussagekraft möglich.
Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen kann mit der kumulativen Inzidenz geschätzt werden, die sich aus der Anzahl validierter und neu aufgetretener unerwünschter Ereignisse, bezogen auf die Anzahl behandelter Patienten ergibt. Die Inzidenzrate kann man aus der Anzahl validierter und neu aufgetretener unerwünschter Ereignisse in Relation zur kumulierten Personenzahl aller behandelten Personen errechnen. Durch Vergleich von kumulativen Inzidenzen oder Inzidenzraten in Subgruppen können Risikofaktoren ermittelt werden.
Zusammen mit der Wirksamkeit lässt sich durch die Erfassung der Nebenwirkungen mit Hilfe von AWB eine Nutzen/Risiko-Bilanz erstellen, die sich jedoch wegen geringerem Nachweis der Wirksamkeit und evtl. vermehrt nachgewiesenen Nebenwirkungen anders als in klinischen Prüfungen darstellen kann.
Subgruppenanalysen, zum Beispiel differenziert nach Vorbehandlung oder Begleiterkrankung, sind möglich und erlauben somit weitere Einblicke, welche Patientengruppe ggfs. besonders durch Nebenwirkungen betroffen ist (Schneider et al., 2013).
Über jede AWB sollte ein Abschlussbericht erstellt werden, der sowohl die medizinischen und statistischen Daten als auch eine Bewertung der Ergebnisse beinhaltet. Eine Publikation der durchgeführten AWB in einer anerkannten Fachzeitschrift ist anzustreben.
V. Besonderheiten Umstände von AWB
1. AWB bei Kindern und Jugendlichen
Nach § 40 Abs. 4 Nr. 1 bis 4 AMG darf die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Minderjährigen nur durchgeführt werden, wenn und solange sie folgendermaßen angewendet wird:
1. Das Arzneimittel muss zum Erkennen oder zum Verhüten von Krankheiten bei Minderjährigen bestimmt sein.
2. Die Anwendung des Arzneimittels muss nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft angezeigt sein, um bei dem Minderjährigen Krankheiten zu erkennen oder ihn vor Krankheiten zu schützen.
3. Die klinische Prüfung an Erwachsenen darf nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft keine ausreichenden Prüfergebnisse erwarten lassen.
4. Die Einwilligung wird durch den gesetzlichen Vertreter abgegeben. Sie ist nur wirksam, wenn dieser durch einen Arzt über Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung aufgeklärt worden ist. Ist der Minderjährige in der Lage, Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung einzusehen und seinen Willen hiernach zu bestimmen, so ist auch seine schriftliche Einwilligung erforderlich.
Damit sieht das AMG klinische Prüfungen zum Wirksamkeitsnachweis und zum Ausschluss unvertretbarer Arzneimittelrisiken grundsätzlich nur bei Erwachsenen vor und schließt gesunde Minderjährige mit Ausnahme der Prüfung von Diagnostika und Vorbeugungsmittel, die nur bei Minderjährigen geprüft werden können, aus.
Klinische Prüfungen zum Beispiel zur Ermittlung einer exakten Dosierung sind damit nur dann möglich, wenn die klinische Prüfung an Erwachsenen nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft keine ausreichenden Prüfungsergebnisse erwarten lässt, und es ist nur die Anwendung des Arzneimittels in einer nach dem Wissensstand der Pädiatrie gewählten Dosierung als Heilversuch und unter den besonderen Voraussetzungen des § 41 AMG (Lebensrettung, Wiederherstellung der Gesundheit, Erleichterung des Leidens) möglich, wobei die Geschäftsfähigkeit zu berücksichtigen ist.
Die Nachteile, die aus den besonderen Schutzmaßnahmen für Kinder und Jugendliche resultieren, sind, dass häufig Arzneimittel in der Kinderheilkunde eingesetzt werden, die für diesen Indikationsbereich nicht zugelassen, jedoch für die Rettung des Lebens, Wiederherstellung der Gesundheit und Erleichterung des Leidens geboten sind (§ 41 Absatz 1).
AWB könnten einen Kompromiss zwischen dem Schutz der Minderjährigen vor unvorhersehbaren Arzneimittelrisiken und der Verbesserung der Arzneimittelwirksamkeit und -sicherheit darstellen, wenn die unumgängliche und bewährte Therapie bei Minderjährigen exakt in einer AWB dokumentiert und ausgewertet wird.
Die AWB könnte bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen einen erheblichen Beitrag zur Verbesserung der Pharmakotherapie leisten.
Dazu ist allerdings eine besonders sorgfältige Planung, Durchführung und Aufklärung bei der AWB und auch die Schulung der Ärzte notwendig.
Nach § 40 Abs. 4 Nr. 1 bis 4 AMG darf die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Minderjährigen nur durchgeführt werden, wenn und solange sie folgendermaßen angewendet wird:
1. Das Arzneimittel muss zum Erkennen oder zum Verhüten von Krankheiten bei Minderjährigen bestimmt sein.
2. Die Anwendung des Arzneimittels muss nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft angezeigt sein, um bei dem Minderjährigen Krankheiten zu erkennen oder ihn vor Krankheiten zu schützen.
3. Die klinische Prüfung an Erwachsenen darf nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft keine ausreichenden Prüfergebnisse erwarten lassen.
4. Die Einwilligung wird durch den gesetzlichen Vertreter abgegeben. Sie ist nur wirksam, wenn dieser durch einen Arzt über Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung aufgeklärt worden ist. Ist der Minderjährige in der Lage, Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung einzusehen und seinen Willen hiernach zu bestimmen, so ist auch seine schriftliche Einwilligung erforderlich.
Damit sieht das AMG klinische Prüfungen zum Wirksamkeitsnachweis und zum Ausschluss unvertretbarer Arzneimittelrisiken grundsätzlich nur bei Erwachsenen vor und schließt gesunde Minderjährige mit Ausnahme der Prüfung von Diagnostika und Vorbeugungsmittel, die nur bei Minderjährigen geprüft werden können, aus.
Klinische Prüfungen zum Beispiel zur Ermittlung einer exakten Dosierung sind damit nur dann möglich, wenn die klinische Prüfung an Erwachsenen nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft keine ausreichenden Prüfungsergebnisse erwarten lässt, und es ist nur die Anwendung des Arzneimittels in einer nach dem Wissensstand der Pädiatrie gewählten Dosierung als Heilversuch und unter den besonderen Voraussetzungen des § 41 AMG (Lebensrettung, Wiederherstellung der Gesundheit, Erleichterung des Leidens) möglich, wobei die Geschäftsfähigkeit zu berücksichtigen ist.
Die Nachteile, die aus den besonderen Schutzmaßnahmen für Kinder und Jugendliche resultieren, sind, dass häufig Arzneimittel in der Kinderheilkunde eingesetzt werden, die für diesen Indikationsbereich nicht zugelassen, jedoch für die Rettung des Lebens, Wiederherstellung der Gesundheit und Erleichterung des Leidens geboten sind (§ 41 Absatz 1).
AWB könnten einen Kompromiss zwischen dem Schutz der Minderjährigen vor unvorhersehbaren Arzneimittelrisiken und der Verbesserung der Arzneimittelwirksamkeit und -sicherheit darstellen, wenn die unumgängliche und bewährte Therapie bei Minderjährigen exakt in einer AWB dokumentiert und ausgewertet wird.
Die AWB könnte bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen einen erheblichen Beitrag zur Verbesserung der Pharmakotherapie leisten.
Dazu ist allerdings eine besonders sorgfältige Planung, Durchführung und Aufklärung bei der AWB und auch die Schulung der Ärzte notwendig.
2. AWB außerhalb der zugelassenen Indikation
Die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 erlaubt es, zugelassene Arzneimittel im Rahmen einer minimalinterventionellen klinischen Prüfung außerhalb der zugelassenen Indikation zu untersuchen, wenn diese Verwendung evidenzbasiert ist, was durch veröffentlichte wissenschaftliche Erkenntnisse über Sicherheit und Wirksamkeit der Prüfprärate untermauert ist. § 67 Abs. 6 AMG gibt vor, dass AWB nur mit zugelassenen oder registrierten Arzneimitteln erfolgen dürfen; Aussagen über die Untersuchung außerhalb der zugelassenen Indikation werden nicht gemacht.
Generell ist die Untersuchung von Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen Indikation eine Domäne von klinischen Prüfungen, nicht von AWB. Die Durchführung einer AWB mit einem zugelassenen oder registrierten Arzneimittel außerhalb der zugelassenen Indikation könnte als Verstoß gegen das AMG bewertet werden. In sehr seltenen Fällen sind Ausnahmen vorstellbar, was an einem Beispiel erläutert wird.
Die α1-Adrenozeptorantagonisten Alfuzosin und Tamsulosin sind zur Behandlung des benignen Prostatasyndroms zugelassen; eine Zulassung für andere Erkrankungen oder bei Frauen besteht nicht. Andererseits zeigen multiple klinische Studien, dass diese Substanzen auch bei Harnleitersteinen nützliche Wirkungen haben können (Tzortzis et al., 2009). Verschreibungsdaten zeigen, dass Alfuzosin und Tamsulosin in nicht unerheblichem Umfang auch bei Frauen eingesetzt werden, obwohl es keine zugelassene Indikation für Frauen gibt.
Wenn ein pharmazeutisches Unternehmen Kenntnis von einer solchen Verwendung seiner Arzneimittel erhält, kann die Sorgfaltspflicht es erforderlich machen, nähere Kenntnisse über diese Verwendung zu erlangen. Wenn die Datenlage unzureichend ist, um eine klinische Prüfung sinnvoll planen zu können, kann im Rahmen einer explorativen Untersuchung eine AWB eine Möglichkeit sein, Daten zu erheben, die für die Planung einer klinischen Prüfung benötigt werden.
Ein solcher Einsatz einer AWB ist eine sehr seltene Ausnahme, die einer besonders sorgfältigen Begründung bedarf. In keinem Fall darf der Verdacht entstehen, dass eine solche AWB den Zweck hat die Verwendung eines Arzneimittels außerhalb der zugelassenen Indikation zu fördern oder zu rechtfertigen. Diese besondere Begründung ist gegenüber den Aufsichtsbehörden und den teilnehmenden Ärzten ausdrücklich zu kommunizieren.
Die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 erlaubt es, zugelassene Arzneimittel im Rahmen einer minimalinterventionellen klinischen Prüfung außerhalb der zugelassenen Indikation zu untersuchen, wenn diese Verwendung evidenzbasiert ist, was durch veröffentlichte wissenschaftliche Erkenntnisse über Sicherheit und Wirksamkeit der Prüfprärate untermauert ist. § 67 Abs. 6 AMG gibt vor, dass AWB nur mit zugelassenen oder registrierten Arzneimitteln erfolgen dürfen; Aussagen über die Untersuchung außerhalb der zugelassenen Indikation werden nicht gemacht.
Generell ist die Untersuchung von Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen Indikation eine Domäne von klinischen Prüfungen, nicht von AWB. Die Durchführung einer AWB mit einem zugelassenen oder registrierten Arzneimittel außerhalb der zugelassenen Indikation könnte als Verstoß gegen das AMG bewertet werden. In sehr seltenen Fällen sind Ausnahmen vorstellbar, was an einem Beispiel erläutert wird.
Die α1-Adrenozeptorantagonisten Alfuzosin und Tamsulosin sind zur Behandlung des benignen Prostatasyndroms zugelassen; eine Zulassung für andere Erkrankungen oder bei Frauen besteht nicht. Andererseits zeigen multiple klinische Studien, dass diese Substanzen auch bei Harnleitersteinen nützliche Wirkungen haben können (Tzortzis et al., 2009). Verschreibungsdaten zeigen, dass Alfuzosin und Tamsulosin in nicht unerheblichem Umfang auch bei Frauen eingesetzt werden, obwohl es keine zugelassene Indikation für Frauen gibt.
Wenn ein pharmazeutisches Unternehmen Kenntnis von einer solchen Verwendung seiner Arzneimittel erhält, kann die Sorgfaltspflicht es erforderlich machen, nähere Kenntnisse über diese Verwendung zu erlangen. Wenn die Datenlage unzureichend ist, um eine klinische Prüfung sinnvoll planen zu können, kann im Rahmen einer explorativen Untersuchung eine AWB eine Möglichkeit sein, Daten zu erheben, die für die Planung einer klinischen Prüfung benötigt werden.
Ein solcher Einsatz einer AWB ist eine sehr seltene Ausnahme, die einer besonders sorgfältigen Begründung bedarf. In keinem Fall darf der Verdacht entstehen, dass eine solche AWB den Zweck hat die Verwendung eines Arzneimittels außerhalb der zugelassenen Indikation zu fördern oder zu rechtfertigen. Diese besondere Begründung ist gegenüber den Aufsichtsbehörden und den teilnehmenden Ärzten ausdrücklich zu kommunizieren.
3. AWB für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
Die Abgabe eines nicht verschreibungspflichtigen, aber apothekenpflichtigen Arzneimittels kann ohne Beteiligung eines Arztes durch einen Apotheker erfolgen. Auch für nicht verschreibungspflichtige zugelassene Arzneimittel kann es Bedarf an zusätzlichem Erkenntnisgewinn geben, der den Zwecken einer AWB (s. I.2.) entspricht. Insofern sind AWB auf für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel vorstellbar. Diese können in Form Apotheken-basierter Patientenbefragungen erfolgen (Csoke et al., 2022). Dies impliziert aber, dass nicht immer eine ärztliche Diagnose vorliegt.
Wesentliches Merkmal von AWB mit nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln ist, dass die Datenerhebung nicht durch Ärzte, sondern durch Apotheker, deren pharmazeutisches Personal oder durch Patienten erfolgt. Dies bringt es mit sich, dass Ergebnisse körperlicher Untersuchungen und Laborbefunde im Allgemeinen nicht erhoben werden und eine detaillierte Anamnese nur eingeschränkt möglich ist. Hieraus können sich Einschränkungen in der Validität und damit auch der Interpretation erhobener Daten ergeben. Wenn diese Einschränkungen bei der Interpretation angemessen berücksichtigt werden, ist der Einsatz von AWB auch bei nicht verschreibungspflichtigen, aber apothekenpflichtigen Arzneimitteln denkbar (Klimek et al., 2017, Kardos et al., 2018).
Die Abgabe eines nicht verschreibungspflichtigen, aber apothekenpflichtigen Arzneimittels kann ohne Beteiligung eines Arztes durch einen Apotheker erfolgen. Auch für nicht verschreibungspflichtige zugelassene Arzneimittel kann es Bedarf an zusätzlichem Erkenntnisgewinn geben, der den Zwecken einer AWB (s. I.2.) entspricht. Insofern sind AWB auf für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel vorstellbar. Diese können in Form Apotheken-basierter Patientenbefragungen erfolgen (Csoke et al., 2022). Dies impliziert aber, dass nicht immer eine ärztliche Diagnose vorliegt.
Wesentliches Merkmal von AWB mit nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln ist, dass die Datenerhebung nicht durch Ärzte, sondern durch Apotheker, deren pharmazeutisches Personal oder durch Patienten erfolgt. Dies bringt es mit sich, dass Ergebnisse körperlicher Untersuchungen und Laborbefunde im Allgemeinen nicht erhoben werden und eine detaillierte Anamnese nur eingeschränkt möglich ist. Hieraus können sich Einschränkungen in der Validität und damit auch der Interpretation erhobener Daten ergeben. Wenn diese Einschränkungen bei der Interpretation angemessen berücksichtigt werden, ist der Einsatz von AWB auch bei nicht verschreibungspflichtigen, aber apothekenpflichtigen Arzneimitteln denkbar (Klimek et al., 2017, Kardos et al., 2018).
VI. Weiterführende Literatur
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (2007) https://www2.bfarm.de/bekanntmachungen/bekanntmAnzNebenw.html Accessed 22.8.2023
Concato J, Shah N, Horwitz RI (2000) Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs. N Engl J Med 342: 1887-1892. DOI 10.1056/nejm200006223422507
Csoke E, Francis M, Ma L, Pohlhaus D, Landes S, Anquez‐Traxler C (2022) How can real‐world evidence aid decision making during the life cycle of non‐prescription medicines? Clin Transl Sci 15: 43-54. DOI 10.1111/cts.13129
Kardos P, Beeh K-M, Sent U, Mueck T, Gräter H, Michel MC (2018) Characterization of differential patient profiles and therapeutic responses of pharmacy customers for four ambroxol formulations. BMC Pharmacology and Toxicology 19: 40. DOI 10.1186/s40360-018-0229-y
Kendall MJ, Beeley L (1983) Beta-adrenoceptor blocking drugs: adverse reactions and drug interactions. Pharmacol Ther 21: 351-369. DOI 10.1016/0163-7258(83)90060-8
Klimek L, Schumacher H, Schütt T, Gräter H, Mück T, Michel MC (2017) Factors associated with efficacy of an ibuprofen/pseudoephedrine combination drug in pharmacy customers with common cold symptoms. Int J Clin Pract 71: e12907. DOI 10.1111/ijcp.12907
Michel MC, Goepel M (2000) Treatment satisfaction of patients with lower urinary tract symptoms: randomised controlled trials vs. real life practice. Eur Urol 38 (Suppl. 1): 40-47. DOI 10.1159/000052400
Schneider T, Arumi D, Crook TJ, Sun F, Michel MC (2014) An observational study of patient satisfaction with fesoterodine in the treatment of overactive bladder: effects of additional educational material. Int J Clin Pract 68: 1074-1080. DOI 10.1111/ijcp.12450
Schneider T, Marschall-Kehrel D, Hanisch JU, Michel MC (2013) Does concomitant diabetes affect treatment responses in overactive bladder patients? Int J Clin Pract 67: 1138-1143. DOI 10.1111/ijcp.12196
Tzortzis V, Mamoulakis C, Rioja J, Gravas S, Michel MC, de la Rosette JJMCH (2009) Medical expulsive therapy for distal ureteral stones. Drugs 69: 677-692.
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